La Anemia por Deficiencia de Hierro en la Infancia Se Asocia con una Organización Temporal Alterada de los Estados de Sueño en la Infancia

Este estudio indicó que, a pesar de la terapia adecuada con hierro en la infancia, los niños de 4 años que tuvieron IDA en la infancia mostraron una organización del sueño alterada durante toda la noche. El patrón de duración del episodio de sueño REM en los controles mostró el alargamiento esperado con el avance de los tercios de la noche. En cambio, los antiguos hijos de IDA no lo hicieron. En cambio, en comparación con los controles, la duración de sus episodios de sueño REM fue más larga en el primer tercio y más corta en el último tercio de la noche. El momento de los episodios de sueño REM también fue diferente entre los grupos. Los ex hijos de AIF mostraron un mayor número de episodios de sueño REM, significativos en el primer tercio y una tendencia sugerente en el tercero, mientras que mostraron menos episodios de sueño REM en el segundo tercio. Además, el primer ciclo de sueño en los antiguos hijos de IDA difería notablemente en relación con los controles: la latencia hasta el primer episodio de sueño REM fue más corta, el episodio tendió a ser más largo y los episodios de NREM2 y SWS fueron más cortos.

Una posible explicación de las diferencias podría ser la mayor proporción de varones en el antiguo grupo IDA. A los 4-6 años de edad, se ha observado que los niños duermen más y pasan más tiempo en NREM2 que las niñas (17). Dado que utilizamos el género como covariable en todas las comparaciones estadísticas, es poco probable que este factor explique las diferencias en las características del sueño entre los ex hijos de IDA y los de control. Otro factor podría ser el sueño diurno, que ejerce un fuerte efecto inhibitorio sobre la expresión del SWS en la noche siguiente (18,19). La mayor duración del episodio previo de vigilia en el grupo anterior de IDA, por lo general, se asociaría con un aumento de la cantidad de SS al inicio del episodio de sueño, en lugar de la disminución del SS que observamos. Esto parece hacer poco probable que las diferencias en el sueño diurno y la vigilia sean responsables de los hallazgos. Sin embargo, el efecto de rebote del sueño REM es un mecanismo más lento que el aumento del SWS después de la privación del sueño. Por lo tanto, la mayor duración del episodio anterior de vigilia diurna en los niños con IDA podría contribuir a un aumento de la presión del sueño REM y, por lo tanto, a un mayor sueño REM en la primera parte de la noche.

Una explicación adicional podría ser diferentes cantidades de alteraciones del sueño. En particular, el síndrome de piernas inquietas y los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño se han asociado con afecciones caracterizadas por un estado de hierro comprometido (20-24). A pesar de que este aspecto estaba fuera del alcance del presente estudio, nuestros resultados no parecen apuntar en esta dirección. Las alteraciones del sueño relacionadas con estos trastornos del movimiento de las piernas se caracterizan por trastornos de inicio y/o mantenimiento del sueño (20), mientras que los grupos de nuestro estudio mostraron una latencia del sueño similar y el WASO fue menor en el grupo anterior de IDA.

Algunas características de la organización del sueño REM en niños anteriormente IDA podrían ser una expresión de un perfil de desarrollo más lento de este estado. El patrón y la distribución del cambio de sueño REM y su tiempo de recurrencia durante toda la noche generalmente se alarga a medida que los niños crecen (25-27). En cuanto a las características alteradas de la MOR en niños que habían tenido una enfermedad de ida, los resultados también podrían ser relevantes para el aumento de los síntomas de ansiedad y depresión notificados en adolescentes jóvenes que tenían deficiencia de hierro grave crónica en la infancia (28). Nuestros hallazgos de latencia más corta y duración prolongada del primer episodio y ausencia de alargamiento progresivo de la duración de los episodios con el avance del período de sueño recuerdan los patrones de sueño REM observados a menudo en pacientes depresivos (29).

Se desconocen los mecanismos por los cuales la IDA en la infancia podría resultar en cambios duraderos en la organización del estado del sueño. Sin embargo, es posible que se relacionen con procesos cerebrales en los que el hierro juega un papel importante. Los efectos duraderos de la deficiencia de hierro en el sistema de dopamina (DA) en desarrollo son un ejemplo prometedor (2,8,9,12,15). La neuromodulación por el sistema DA juega un papel importante en la regulación del sueño (30), incluida la modulación de la calidad, la cantidad y el tiempo del sueño REM (31,32). Además, el IDA altera la neurotransmisión DA en áreas específicas del cerebro, entre las que se encuentran aquellas que participan críticamente en la regulación del sueño (33,34). Por ejemplo, los ganglios basales se vuelven altos en concentración de hierro y están más interconectados con estructuras reguladoras REM en el tegmento mesopontino que con cualquier otra región cerebral (35,36). Algunos cambios inducidos por deficiencia temprana de hierro en los ganglios basales no se corrigen con suplementos de hierro (2,8,9,37).

El equilibrio dinámico entre los sistemas de neurotransmisores es otra consideración importante. La alternancia ultradiana del sueño NREM/sueño REM parece estar controlada por un equilibrio de interacción permanente entre las descargas neuronales aminérgicas y colinérgicas del tronco encefálico (33,34). Relevantes para este tema son los hallazgos en estudios recientes de deficiencia de hierro en modelos de roedores que muestran alteraciones no solo en el sistema DA, sino también en los transportadores y niveles centrales de serotonina y noradrenérgicos (8,9,37). Dado que solo algunos de los cambios fueron reversibles por la suplementación de hierro al destete (8,9,37), el desequilibrio de neurotransmisión inducido por IDA resultante podría afectar los mecanismos neuronales de grado fino involucrados en la regulación del patrón de estados de sueño.

Además, un modelo descrito recientemente involucra interacciones inhibitorias recíprocas entre las poblaciones de ácido gamma-aminobutírico (GABA)-ergico REM-off y REM-on como componentes principales del interruptor REM (38). Dado que la deficiencia de hierro también puede afectar a los sistemas de transmisión GABA-ergica (39), el equilibrio continuo entre las poblaciones GABA-ergicas también puede verse alterado, lo que contribuye a las transiciones alteradas de entrada y salida del sueño REM observadas en los antiguos hijos de IDA.

Las alteraciones tempranas en las vías de DA ejercen efectos persistentes sobre las respuestas afectivas dependientes del contexto y el funcionamiento cognitivo (40). Se han observado respuestas alteradas a estímulos y entornos nuevos en el modelo de roedores IDA y se sugieren en bebés humanos por un aumento de la cautela / vacilación(revisado en ref. 2) y diferencias entre el laboratorio y el hogar en la actividad motora (6). Sin embargo, si los antiguos niños de IDA se vieran particularmente afectados por el nuevo entorno y los procedimientos, sus patrones de sueño probablemente serían diferentes de los observados, ya que el llamado efecto de la primera noche se caracteriza principalmente por una latencia REM más larga, menos tiempo total de sueño y menos sueño REM, con más tiempo de vigilia intermitente y menor eficiencia del sueño (41,42).

Otra consideración es el papel del hierro en la mielinización normal. Las interrupciones en el procesamiento, almacenamiento o disponibilidad de hierro afectan la cantidad, calidad, composición y compactación de la mielina (43,44), con alteraciones que persisten incluso si el contenido de hierro de la mielina alcanza niveles normales después de la suplementación de hierro (45). Como se sugirió anteriormente en la misma muestra (4), la transmisión más lenta en los sistemas auditivo y visual probablemente se deba al papel del hierro en la mielinización. Es razonable postular que los efectos de la deficiencia de hierro en la mielinización podrían disminuir la eficiencia de la señalización neural no solo en los sistemas sensoriales, sino también en aquellos involucrados en los circuitos de regulación del sueño.

Este estudio fue limitado de varias maneras: a) Una sola grabación nocturna en el laboratorio puede alterar la organización del sueño en algunos niños más que en otros, y se necesitarían noches adicionales para evaluar este problema. b) La hora de acostarse y el inicio del sueño se determinaron siguiendo las rutinas individuales del niño. Aunque esto puede parecer más abierto a factores incontrolados, consideramos importante aumentar la comodidad de los niños respetando el horario habitual de sueño. Sin embargo, el enfoque introdujo más variabilidad en el tiempo de ir a la cama y quedarse dormido. c) Dado que no evaluamos el sueño REM en sus etapas tónica y fásica (46), no pudimos estimar la contribución de cada etapa del sueño REM a las diferencias entre los grupos. Estudios futuros de estas relaciones podrían ayudar a clarificar nuestros resultados. d) No evaluamos la somnolencia diurna y, por lo tanto, no podemos determinar si la interrupción del sueño nocturno afectó negativamente el tono de vigilia. e) Los mecanismos subyacentes no se pudieron determinar en un estudio como este. Es evidente que se requiere más investigación, muy probablemente en modelos animales, para dilucidarlos.

En conclusión, la organización temporal alterada de los patrones de sueño en niños que por lo demás fueron sanos, indica que el hierro juega un papel en la progresión normal y el establecimiento de los patrones de sueño. Nuestros resultados también sugieren que la IDA temprana se asocia con alteraciones duraderas en componentes clave de la integración funcional y el desarrollo cerebral que descarrilan la modulación temporal de la organización del sueño. La alteración sostenida en la organización del sueño por cualquier razón puede tener consecuencias negativas para el desarrollo. Por lo tanto, las características alteradas del sueño pueden representar un proceso fundamental que interfiere con el funcionamiento óptimo durante el sueño y la vigilia en los antiguos hijos de IDA.

Tabla 3 Etapas del sueño REM y del sueño NREM (%de la PT) para cada tercio de la PT
Tabla 4 Número de episodios de las etapas de sueño REM y NREM para cada tercio de la PT
Tabla 5 Fases del sueño REM y del sueño NREM duración del episodio (min) por cada tercio de la PT
Tabla 6 Características del primer ciclo de sueño

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