Eisenmangelanämie im Säuglingsalter ist mit einer veränderten zeitlichen Organisation von Schlafzuständen im Kindesalter verbunden

Diese Studie zeigte, dass trotz adäquater Eisentherapie im Säuglingsalter 4-jährige Kinder, die IDA im Säuglingsalter hatten, während der Nacht eine veränderte Schlaforganisation zeigten. Das Muster der REM-Schlafepisodendauer bei Kontrollen zeigte die erwartete Verlängerung mit zwei Dritteln der Nacht. Im Gegensatz dazu taten ehemalige IDA-Kinder dies nicht. Stattdessen war die Dauer ihrer REM-Schlafepisoden im Vergleich zu den Kontrollen im ersten Drittel länger und im letzten Drittel der Nacht kürzer. Der Zeitpunkt der REM-Schlafepisoden unterschied sich auch zwischen den Gruppen. Ehemalige IDA-Kinder zeigten eine höhere Anzahl von REM-Schlafepisoden, signifikant im ersten Drittel und eine suggestive Tendenz im dritten, während sie im zweiten Drittel weniger REM-Schlafepisoden zeigten. Darüber hinaus unterschied sich der erste Schlafzyklus bei ehemaligen IDA-Kindern im Vergleich zu Kontrollen deutlich: die Latenz bis zur ersten REM-Schlafepisode war kürzer, die Episode tendenziell länger und die Episoden von NREM2 und SWS waren kürzer.

Eine mögliche Erklärung für die Unterschiede könnte der höhere Männeranteil in der ehemaligen IDA-Gruppe sein. Im Alter von 4-6 Jahren wurde beobachtet, dass Jungen länger schlafen und mehr Zeit in NREM2 verbringen als Mädchen (17). Da wir das Geschlecht in allen statistischen Vergleichen als Kovariate verwendet haben, ist es unwahrscheinlich, dass dieser Faktor die Unterschiede in den Schlafmerkmalen zwischen ehemaligen IDA- und Kontrollkindern erklärt. Ein weiterer Faktor könnte der Tagesschlaf sein, der die Expression von SWS in der folgenden Nacht stark hemmt (18,19). Die längere Dauer der vorherigen Wachepisode in der ehemaligen IDA-Gruppe war normalerweise mit einer erhöhten SWS-Menge zu Beginn der Schlafepisode verbunden, anstelle der von uns beobachteten verringerten SWS. Dies scheint es unwahrscheinlich zu machen, dass Unterschiede im Tagesschlaf und Aufwachen für die Ergebnisse verantwortlich sind. Der REM-Schlaf-Rebound-Effekt ist jedoch ein langsamerer Mechanismus als der erhöhte SWS nach Schlafentzug. Daher könnte die längere Dauer der vorherigen Tagesweckepisode bei den IDA-Kindern dazu beitragen ein erhöhter REM-Schlafdruck und damit mehr REM-Schlaf im ersten Teil der Nacht.

Eine weitere Erklärung könnten unterschiedliche Schlafveränderungen sein. Insbesondere das Restless-Legs-Syndrom und periodische Bewegungen der Gliedmaßen während des Schlafes wurden mit Zuständen in Verbindung gebracht, die durch einen beeinträchtigten Eisenstatus gekennzeichnet sind (20-24). Auch wenn dieser Aspekt außerhalb des Rahmens der aktuellen Studie lag, scheinen unsere Ergebnisse nicht in diese Richtung zu weisen. Schlafveränderungen im Zusammenhang mit solchen Beinbewegungsstörungen sind durch einen gestörten Schlafbeginn und / oder -erhalt gekennzeichnet (20), während die Gruppen in unserer Studie eine ähnliche Schlaflatenz zeigten und WASO in der ehemaligen IDA-Gruppe kleiner war.

Einige Merkmale der REM-Schlaforganisation bei ehemals IDA-Kindern könnten Ausdruck eines langsameren Entwicklungsprofils dieses Zustands sein. Das Muster und die Verteilung des REM-Schlafes ändern sich und seine Wiederholungszeit während der Nacht verlängert sich typischerweise, wenn Kinder älter werden (25-27). In Bezug auf die veränderten REM-Merkmale bei ehemaligen IDA-Kindern könnten die Ergebnisse auch für die Zunahme der Symptome von Angstzuständen und Depressionen relevant sein, die bei jungen Jugendlichen mit chronischem, schwerem Eisenmangel im Säuglingsalter berichtet wurden (28). Unsere Befunde von kürzerer Latenz und längerer Dauer der ersten Episode und das Fehlen einer progressiven Verlängerung der Episodendauer mit fortschreitender Schlafperiode erinnern an REM-Schlafmuster, die häufig bei depressiven Patienten beobachtet werden (29).

Die Mechanismen, durch die IDA im Säuglingsalter zu lang anhaltenden Veränderungen der Schlafzustandsorganisation führen kann, sind unbekannt. Es ist jedoch möglich, dass sie sich auf Gehirnprozesse beziehen, bei denen Eisen eine wichtige Rolle spielt. Lang anhaltende Auswirkungen von Eisenmangel auf das sich entwickelnde Dopamin (DA) -System sind ein vielversprechendes Beispiel (2,8,9,12,15). Die Neuromodulation durch das DA-System spielt eine wichtige Rolle bei der Schlafregulation (30), einschließlich der Modulation von REM-Schlafqualität, -quantität und -timing (31,32). Darüber hinaus verändert IDA die DA-Neurotransmission in bestimmten Bereichen des Gehirns, darunter diejenigen, die entscheidend an der Schlafregulation beteiligt sind (33,34). Zum Beispiel werden die Basalganglien in der Eisenkonzentration hoch und sind stärker mit REM-regulatorischen Strukturen im Mesopontin-Tegmentum verbunden als mit jeder anderen Gehirnregion (35,36). Einige Veränderungen, die durch einen frühen Eisenmangel in den Basalganglien hervorgerufen werden, werden durch Eisensupplementierung nicht korrigiert (2,8,9,37).

Das dynamische Gleichgewicht zwischen Neurotransmittersystemen ist eine weitere wichtige Überlegung. Der ultradiane Wechsel von NREM-Schlaf / REM-Schlaf scheint durch ein permanentes wechselwirkendes Gleichgewicht zwischen aminergen und cholinergen neuronalen Entladungen des Hirnstamms gesteuert zu werden (33,34). Relevant für dieses Problem sind Erkenntnisse aus jüngsten Eisenmangelstudien an Nagetiermodellen, die Veränderungen nicht nur im DA-System, sondern auch in zentralen Serotonin- und noradrenergen Transportern und -spiegeln zeigen (8,9,37). Da nur einige der Veränderungen durch Eisensupplementierung beim Absetzen reversibel waren (8,9,37), könnte das resultierende IDA-induzierte Neurotransmissionsungleichgewicht die fein abgestuften neuronalen Mechanismen beeinflussen, die an der Regulation der Schlafzustandsstruktur beteiligt sind.

Darüber hinaus beinhaltet ein kürzlich beschriebenes Modell reziproke inhibitorische Wechselwirkungen zwischen Hirnstamm-Gamma-Aminobuttersäure (GABA) -ergen REM-Off- und REM-On-Populationen als Hauptkomponenten des REM-Schalters (38). Da Eisenmangel auch GABA-erge Übertragungssysteme beeinflussen kann (39), kann das anhaltende Gleichgewicht zwischen den GABA-ergen Populationen ebenfalls verändert sein, was zu den veränderten Übergängen in und aus dem REM-Schlaf beiträgt, die bei ehemaligen IDA-Kindern beobachtet wurden.

Frühe Veränderungen der DA-Signalwege üben anhaltende Auswirkungen auf kontextabhängige affektive Reaktionen und kognitive Funktionen aus (40). Veränderte Reaktionen auf neuartige Stimuli und Einstellungen wurden im IDA-Nagetiermodell beobachtet und werden bei menschlichen Säuglingen durch erhöhte Vorsicht / Zögern vorgeschlagen (in Ref. 2) und Unterschiede zwischen Labor- und Heimumgebungen in der motorischen Aktivität (6). Wenn jedoch ehemalige IDA-Kinder besonders von der neuartigen Umgebung und den neuartigen Verfahren betroffen wären, würden sich ihre Schlafmuster wahrscheinlich von denen unterscheiden, die wir beobachtet haben, da der sogenannte First Night-Effekt hauptsächlich durch längere REM-Latenz, weniger Gesamtschlafzeit und weniger REM-Schlaf mit mehr intermittierender Wachzeit und geringerer Schlafeffizienz gekennzeichnet ist (41,42).

Eine weitere Überlegung ist die Rolle des Eisens bei der normalen Myelinisierung. Störungen in der Eisenverarbeitung, -lagerung oder -verfügbarkeit beeinflussen die Myelinmenge, -qualität, -zusammensetzung und -verdichtung (43,44), wobei Veränderungen bestehen bleiben, selbst wenn der Eisengehalt des Myelins nach einer Eisensupplementierung ein normales Niveau erreicht (45). Wie bereits in derselben Stichprobe vorgeschlagen (4), ergibt sich die langsamere Übertragung sowohl im auditiven als auch im visuellen System wahrscheinlich aus der Rolle des Eisens bei der Myelinisierung. Es ist vernünftig zu postulieren, dass die Auswirkungen von Eisenmangel auf die Myelinisierung die Effizienz der neuronalen Signalübertragung nicht nur in sensorischen Systemen, sondern auch in denen, die an der Schaltung der Schlafregulation beteiligt sind, verringern könnten.

Diese Studie war in mehrfacher Hinsicht begrenzt: a) Eine einzige Nachtaufnahme im Labor kann die Schlaforganisation bei einigen Kindern stärker verändern als bei anderen, und zusätzliche Nächte wären erforderlich, um dieses Problem zu bewerten. b) Schlafenszeit und Schlafbeginn wurden nach den Routinen des einzelnen Kindes bestimmt. Obwohl dies für unkontrollierte Faktoren offener zu sein scheint, hielten wir es für wichtig, den Komfort der Kinder durch Einhaltung des üblichen Schlafzeitpunkts zu erhöhen. Der Ansatz führte jedoch zu mehr Variabilität in der Zeit des Schlafens und Einschlafens. c) Da wir den REM-Schlaf nicht in seinen tonischen und phasischen Stadien bewertet haben (46), konnten wir den Beitrag jedes REM-Schlafstadiums zu Unterschieden zwischen den Gruppen nicht abschätzen. Zukünftige Studien dieser Beziehungen könnten helfen, unsere Ergebnisse zu klären. d) Wir haben die Tagesmüdigkeit nicht bewertet und können daher nicht feststellen, ob ein gestörter Nachtschlaf den Wachtonus beeinträchtigt. e) Die zugrunde liegenden Mechanismen konnten in einer solchen Studie nicht ermittelt werden. Weitere Forschung, höchstwahrscheinlich in Tiermodellen, ist eindeutig erforderlich, um sie aufzuklären.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine veränderte zeitliche Organisation der Schlafmuster bei ansonsten gesunden ehemaligen IDA-Kindern darauf hindeutet, dass Eisen eine Rolle bei der normalen Progression und Etablierung der Schlafmuster spielt. Unsere Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass frühe IDA mit dauerhaften Veränderungen in Schlüsselkomponenten der funktionellen Integration und der Gehirnentwicklung verbunden ist, die die zeitliche Modulation der Schlaforganisation entgleisen lassen. Eine anhaltende Veränderung der Schlaforganisation aus irgendeinem Grund kann negative Folgen für die Entwicklung haben. Daher können veränderte Schlaffunktionen einen grundlegenden Prozess darstellen, der die optimale Funktion während des Schlafes beeinträchtigt und Wachheit bei ehemaligen IDA-Kindern.

Tabelle 3 REM-Schlaf- und NREM-Schlafstadien (% der TST) für jedes Drittel der TST
Tabelle 4 REM-Schlaf und NREM-Schlafphasen Episodennummer für jedes Drittel der TST
Tabelle 5 REM-Schlaf und NREM-Schlafphasen Episodendauer (min) für jedes Drittel der TST
Tabelle 6 Merkmale des ersten Schlafzyklus

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