DEC2 moduliert die Orexin-Expression und reguliert den Schlaf

Ergebnisse

Um den Mechanismus zu untersuchen, der dem Verhaltensphänotyp der verringerten Schlafzeit bei DEC2-Mutationsträgern zugrunde liegt, untersuchten wir die Expression von Genen, die die Schlafhomöostase regulieren, in einem Mausmodell der menschlichen DEC2-Mutation. Wir fanden heraus, dass die Präpro-Orexin (Hcrt) -Genexpression im Hypothalamus von HDEC2-P384R-transgenen (Tg) Mäusen im Vergleich zu hDEC2-WT-Tg-Mäusen hochreguliert war (Abb. 1A). Säugetiere haben zwei Rezeptoren für Orexinpeptide, Orexinrezeptor 1 (OX1R) und Orexinrezeptor 2 (OX2R) (13). In hDEC2-mutierten Mäusen war die Expression von OX2R ebenfalls leicht erhöht (Abb. 1A). Um die Hochregulation von Orexin auf Proteinebene zu bestätigen, analysierten wir seine Expression im lateralen Hypothalamus zur Zeitgeber-Zeit 1 (ZT1) durch Immunhistochemie unter Verwendung eines Antikörpers, der Orexin-Vorläuferprotein und das Orexin-A-Peptid erkennt. Die Anzahl der Orexin-positiven Zellen wurde durch die P384R-Mutation erhöht (Abb. 1B). Wir generierten auch FLAG-markierte hDEC2-BAC-Tg-Mäuse mit der Y362H-Mutation und stellten fest, dass diese Mäuse erhöhte Präpro-Orexin-Spiegel aufwiesen (Abb. S1A). Tg-Mäuse, die entweder Y362H-DEC2 oder P384R-DEC2 exprimierten, zeigten eine erhöhte Aktivität und ein vermindertes Ruheverhalten (Abb. S1B), ähnlich dem, was zuvor in den P384R-mutierten Mäusen gezeigt wurde (5).

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